泌语新言71期丨甲状腺乳头状癌TERT启动子和BRAF V600E突变：单一机构的研究结果

甲状腺癌的发病率在世界范围内显著上升，甲状腺乳头状癌(PTC)占所有甲状腺癌病例的95%以上。之中10-20%的PTC病例具有侵袭性特征，影响复发率和具有较高的死亡率。因此，对侵袭性PTC患者进行适当的危险分层和治疗是至关重要的。

BRAF V600E突变是PTC最突出的分子标志，与侵袭性临床病理特征和不良预后有关。

端粒酶逆转录酶(TERT)基因最近已成为PTC另一个有前途的预后生物标志物。以往研究表明，TERT启动子突变在临床病理特征较差的侵袭性甲状腺癌中5.7%-17.0%。

在韩国一个单一的三级中心对PTC病例中TERT启动子和BRAF突变的患病率评估，继而对存在BRAF、TERT突变的7797例纳入最终研究的患者的临床特征和人口学数据进行了分析（图1）；评估PTC患者TERT启动子与BRAF V600E突变的关系、临床病理特征以及治疗结果。

纳入标准：乳头状甲状腺癌（PTC）；

排除标准：患者未同意进行突变分析；缺少临床、放射学和/或病理数据；既往甲状腺手术；任何癌症病史。

2、对732例双侧PTCs患者的主要肿瘤病灶和次要肿瘤病灶（对侧肿瘤病灶）进行突变分析。549例（75.0%）同时存在BRAF V600E突变，101例（13.1%）仅存在于主要肿瘤病灶中，40例（5.5%）仅存在于对侧肿瘤病灶中。13例（1.8%）患者的主要肿瘤病灶有TERT启动子突变，其中2例（0.3%）对侧肿瘤病灶有TERT突变阳性（图2）。

图2. 术前诊断双侧PTCs的BRAF V600E和TERT启动子突变.主要肿瘤和对侧肿瘤的基因突变状态。

突变与年龄≥55岁、男性、肿瘤大小>1 cm、多灶性PTCs、甲状腺外延伸、PTC变异体、结周浸润、T3-4/N1/M1分期、III-IV分级有关（表2）。术后接受RAI辅助治疗的患者较多。TERT启动子突变与BRAF V600E突变之间无明显相关性。由于5592例（71.7%）患者有PMCs（Papillary microcarcinoma，乳头状微癌），对2205例肿瘤直径>1 cm的患者进行了进一步分析得出了上述类似的结果。 

在所有PTCs的分析中，单一BRAF V600E突变在男性（p < 0.001）、肿瘤大小≤1 cm、典型PTCs、无结周浸润以及N1和M0期更为常见。单纯TERT启动子突变与年龄≥55岁、肿瘤大小>1 cm、多灶性PTCs、甲状腺外延伸、PTC变异、T3-4/M1分期、III-IV分级和更多的RAI辅助治疗密切相关。单一TERT启动子突变与年龄≥55岁（p = 0.001）、肿瘤大小>1厘米（p < 0.001）、多灶性PTC（p<0.001）、甲状腺外延伸（p < 0.001）、PTC变异体（p = 0.001）、T3-4（p<0.001）/M1分期（p < 0.001）、III/IV分级（p < 0.001）和更多的辅助RAI治疗（p < 0.001）显著相关。相比之下，两种突变的共存与所有侵袭性临床病理学特征密切相关，其次是更多的辅助RAI治疗。

相较于肿瘤直径>1 cm的PTC患者，结果基本相似，但与一些临床病理特征有不同的相关性。BRAF V600E单独突变与甲状腺外延伸显著相关（p < 0.001），但与结周浸润相关性不显著（p = 0.174）。单独的TERT启动子突变与PTC变异失去了显著的相关性（p = 0.089）。除肿瘤大小（p = 0.666）、多灶性（p = 0.129）、N1（p = 0.136）和M1分期（p = 0.124）外，这两种突变的共存保持了其与侵袭性特征的相关性（表3）

进一步研究了共存的BRAF V600E和TERT启动子突变的影响，将它们与“无突变”和“单独BRAF V600E突变”组进行比较（表4）。具有两种突变的PTC在所有特征中显示出最差的临床病理学发现，除了结周浸润（p = 0.056）和M分期（p = 0.358）。在肿瘤直径为1cm的PTC中观察到类似的发现，除了与肿瘤多灶性失去显着相关性（p = 0.080）

与“单独BRAF V600E突变”组相比，BRAF V600E和TERT启动子突变的遗传二重奏表现出明显的侵袭性特征（表4）。

在患者总数中，1486例进行了辅助RAI治疗（19.1%）。在7710例无TERT启动子突变的患者中，1432例（18.6%）被标记为辅助RAI治疗，而大多数TERT启动子突变的患者（54/87，62.1%）被进行该治疗。分析显示，TERT启动子突变与RAI前刺激的甲状腺球蛋白（Tg）水平较高（p = 0.020）有关，并且在治疗后全身扫描（WBS）中颈部淋巴结（LNs）或宫颈外区域的摄取量增加（p = 0.001），具体请参见表5。

BRAF V600E突变在亚洲国家发生率高，但TERT启动子突变率较低。双侧PTCs多焦点基因突变首次被证实。TERT启动子突变与PTCs侵袭性的临床病理特征有关。TERT启动子和BRAF V600E两个基因的协同作用是显著的，在PTC的临床病理特征恶化中起着重要作用。